Se revela el dispositivo de ocultación del cáncer

Jun 27, 2023

Ben Izar, MD, PhD

El melanoma maligno, un tipo peligroso de cáncer de piel, despliega un elegante mecanismo molecular para evadir las respuestas inmunes naturales y las terapias destinadas a estimularlas, según un nuevo trabajo dirigido por científicos del Centro Integral del Cáncer Herbert Irving (HICCC). Los hallazgos, publicados en la edición actual de Cancer Cell, explican cómo estos tumores resisten una clase importante de tratamientos y sugieren nuevas estrategias para atacar este y posiblemente también otros tipos de cáncer.

Normalmente, el sistema inmunológico elimina las células anormales, pero los cánceres pueden eludirlo de varias maneras. Durante los últimos años, Benjamin Izar, MD, PhD, profesor asistente de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia y miembro del HICCC, ha estado estudiando cómo el melanoma maligno, la forma más mortal de cáncer de piel, se esconde de células inmunes. Inicialmente, el equipo de Izar identificó un patrón característico de cambios en la expresión genética asociados con el aparente dispositivo de ocultación del melanoma. "Esta firma estaba compuesta por un par de cientos de genes, por lo que fue difícil priorizar cuál de ellos podría ser el principal impulsor funcional", dice Izar.

Experimentos más recientes identificaron una proteína de la superficie celular llamada CD58; En experimentos de laboratorio, las células tumorales que suprimieron su expresión de CD58 lograron escapar mucho mejor de la vigilancia inmune. CD58 estimula las células T, glóbulos blancos especialmente importantes para las respuestas antitumorales. “La actividad de las células T está regulada de diversas formas, por lo que eliminan células cancerosas o infectadas, pero no se exceden causando daño a los tejidos normales”, afirma Izar. Los hallazgos insinuaron cómo los melanomas podrían esconderse de las células T, pero no proporcionaron la historia completa. "Esta fue la base para preguntar '¿cuáles son los mecanismos por los cuales la pérdida de CD58 puede impulsar la evasión inmune del cáncer?'", dice Izar, autor principal del nuevo artículo.

El equipo de Izar, que incluye una red de colaboradores en instituciones de Estados Unidos y Europa, desarrolló varias técnicas nuevas para encontrar la respuesta. Para validar sus resultados de laboratorio anteriores, los científicos analizaron muestras de pacientes con melanoma antes y durante el tratamiento con terapias dirigidas al sistema inmunológico, confirmando que los tumores reales disminuyen la expresión de CD58 mientras evaden la inmunidad. Mientras tanto, “Patricia Ho, una destacada estudiante de doctorado en mi laboratorio, realizó un interesante análisis [molecular y celular] para identificar, de manera imparcial, el regulador clave de CD58: [la proteína] CMTM6”, dice Izar. Los investigadores también desarrollaron un modelo de ratón especial que porta genes y tipos de células humanos específicos para ver exactamente cómo operan CD58, CMTM6 y otras proteínas en tumores que afectan al sistema inmunológico en tiempo real.

Los resultados muestran que CMTM6 actúa como estabilizador, inhibiendo la degradación tanto de CD58, que estimula la actividad de las células T, como de otra proteína de la superficie celular llamada PD-L1, que la inhibe. De hecho, estas dos proteínas de señalización opuestas compiten entre sí por CMTM6, por lo que al reducir la cantidad de CD58 pro-célula T, las células tumorales liberan más CMTM6 para estabilizar el PD-L1 anti-célula T. “Esto supone un doble golpe para la actividad de las células T: pérdida de activación y aumento de la inhibición”, afirma Izar.

El trabajo ayuda a explicar cómo los melanomas malignos adquieren fácilmente resistencia a las terapias dirigidas al sistema inmunológico y señala formas en que los desarrolladores de fármacos podrían revertir el patrón de señalización para restaurar la vulnerabilidad del tumor, cambiando su dispositivo de ocultación por un mono de alta visibilidad.

"Encontramos, hasta donde sabemos, el primer ejemplo de una proteína reguladora... que equilibra este yin y yang de señales inmunoestimulantes e inhibidoras en las células cancerosas", dice Izar, y agrega que "es extremadamente probable que este mecanismo sea importante en otras Los cánceres también”.