Riesgo genético, adherencia a un estilo de vida saludable y complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas agudas tras el SARS

Feb 03, 2024

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4659 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

La comprensión actual de los determinantes de las complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas (CVE) relacionadas con la COVID-19 cubre principalmente aspectos clínicos con conocimientos limitados sobre genética y estilos de vida. Aquí, analizamos una cohorte prospectiva de 106.005 participantes del Biobanco del Reino Unido con infección confirmada por SARS-CoV-2. Mostramos que las puntuaciones de riesgo poligénico más altas, que indican el riesgo hereditario del individuo, se asociaron linealmente con mayores riesgos de fibrilación auricular post-COVID-19 (HR ajustado 1,52 [IC del 95 %: 1,44 a 1,60] por aumento de desviación estándar), enfermedad de las arterias coronarias (1,57 [1,46 a 1,69]), tromboembolismo venoso (1,33 [1,18 a 1,50]) y accidente cerebrovascular isquémico (1,27 [1,05 a 1,55]). Estas asociaciones genéticas son sólidas en todos los géneros, subgrupos clínicos clave y durante las ondas Omicron. Sin embargo, un estilo de vida previo compuesto más saludable se asoció consistentemente con una reducción en todos los resultados. Nuestros hallazgos resaltan que la genética y el estilo de vida del huésped afectan de forma independiente la aparición de complicaciones de ECV en la fase de infección aguda, lo que puede guiar el manejo personalizado de los pacientes con COVID-19 e informar las intervenciones en el estilo de vida de la población para compensar la elevada carga cardiovascular pospandemia.

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial1. Recientemente, la mortalidad y morbilidad cardiovascular han aumentado aún más debido a las consecuencias directas e indirectas de la pandemia de COVID-192,3. Se espera que las repercusiones y secuelas a largo plazo de la COVID-19 puedan aumentar aún más la carga cardiovascular hasta un nivel sin precedentes4.

A nivel individual, prevenir las complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas (CVE) potencialmente mortales es crucial durante el tratamiento de pacientes con COVID-19. Sin embargo, sigue siendo un desafío clínico identificar con precisión a las personas en riesgo para justificar una vigilancia intensiva o una profilaxis farmacológica dirigida. Por ejemplo, aunque se ha recomendado la anticoagulación profiláctica para pacientes hospitalizados con COVID-195, la evidencia sobre su uso es muy contradictoria para los pacientes más críticos de la UCI y los pacientes ambulatorios más leves con COVID-196,7,8.

Las características del paciente, incluida la edad, el sexo y la obesidad, son factores de riesgo generales reconocidos para la COVID-19 grave, como el ingreso hospitalario y la ventilación mecánica. Aunque son útiles para informar la práctica clínica, no son específicos de las complicaciones de ECV posteriores a la infección. Por el contrario, las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS), una suma del riesgo genético para un rasgo particular, se han propuesto recientemente como una herramienta prometedora para la medicina de precisión y la estratificación temprana del riesgo9,10,11. Aún no se sabe si la susceptibilidad genética a las enfermedades cardiovasculares crónicas, medida por la PRS, también puede predisponer a la aparición de complicaciones ECV clínicamente relevantes durante la fase aguda de la COVID-19.

Además, se necesitan urgentemente intervenciones efectivas de salud pública para reducir la carga cardiovascular de la población, particularmente a la luz del aumento de las infecciones por COVID-19 después de la eliminación de la mayoría de las restricciones iniciales (por ejemplo, el encierro y la distancia social). El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. actualizó sus recomendaciones en 2022, promoviendo el asesoramiento sobre conductas saludables para todos los adultos como estrategia nacional para la prevención cardiovascular primaria12. Sin embargo, todas las directrices clínicas y de salud pública actuales13,14 carecen de información sobre el papel potencial de las modificaciones en el estilo de vida saludable para aliviar las complicaciones cardiovasculares de la COVID-19, probablemente debido a la escasez de evidencia.

Nuestro objetivo era evaluar la asociación entre la genética del huésped, los factores del estilo de vida y sus efectos combinados sobre el riesgo de cuatro eventos ECV importantes dentro de los 90 días posteriores al diagnóstico de COVID-19.

La Tabla 1 muestra las características iniciales de todos los participantes del Biobanco del Reino Unido elegibles para este estudio (n = 407,453) y de todos los participantes con COVID-19 durante el período de estudio del 03/01/2020 al 30/09/2022 (n = 106,005) , global y estratificado por su riesgo genético de FA. La edad promedio (DE) de la cohorte COVID-19 fue de 67,68 (8,26) años. Entre ellos, el 54,8% eran mujeres y la mayoría eran de etnia blanca (89,4%). La prevalencia de los nueve factores de estilo de vida poco saludables preespecificados osciló entre el 8,7% para el tabaquismo y el 53,0% para el consumo de carne roja. En total, el 7,4%, el 38,0% y el 54,7% de las personas infectadas llevaban un estilo de vida compuesto desfavorable, moderado y favorable, respectivamente. Estas proporciones fueron muy consistentes con las de la población fuente del Biobanco del Reino Unido. Todas las covariables del estudio, excepto el origen étnico, se distribuyeron de manera similar en diferentes estratos de PRS, lo que ilustra la independencia entre los factores genéticos y de estilo de vida. Las características iniciales según el riesgo genético de CAD, VTE e ISS fueron similares a las de la puntuación genética de FA (Tablas complementarias 1 a 3).

Después de la infección por COVID-19, se produjeron 1.397 episodios de FA, 733 CAD, 244 TEV y 104 ISS durante el período de seguimiento de 90 días. Representaba el 1,31%, 0,69%, 0,23% y 0,09% de la población, respectivamente, con tasas de incidencia (IR) correspondientes a 56,05 por 1.000 personas-año para FA, 29,30 para CAD, 9,73 para TEV y 4,14 para ISS. (Tabla complementaria 4).

La Figura 1 de las curvas de incidencia acumulada de Kaplan-Meier muestra que la mayoría de las complicaciones de ECV (FA, CAD y TEV) aumentaron dramáticamente dentro de los primeros 30 días después de la infección y se aplanaron gradualmente más tarde. La separación temprana del riesgo se observó consistentemente en los tres subgrupos de riesgo genético y continuó divergiendo con el tiempo. En comparación con los participantes con un riesgo genético más bajo, aquellos con un riesgo genético más alto tuvieron incidencias elevadas de eventos ECV agudos de una manera dependiente de la dosis. Específicamente, el HR ajustado de riesgo genético intermedio versus bajo fue de 1,95 (95%: 1,62 a 2,34) para FA, 1,63 (1,28 a 2,08) para EAC, 1,35 (0,93 a 1,96) para TEV y 1,88 (0,99 a 3,58) para complicaciones de ISS. , mientras que fue 3,45 (2,85 a 4,18), 3,33 (2,59 a 4,28), 2,12 (1,41 a 3,18) y 2,66 (1,33 a 5,32), respectivamente, en comparación con el alto riesgo genético (Tabla 2). Estos riesgos genéticos categóricos siguieron siendo consistentes con las infecciones durante los períodos pre-Omicron y Omicron.

Fibrilación auricular FA, enfermedad arterial coronaria CAD, tromboembolismo venoso TEV, accidente cerebrovascular isquémico ISS. El límite superior del eje y es diferente entre los gráficos para una mejor visualización. La sombra de las curvas representa el intervalo de confianza del 95%.

Se observó una distribución normal en los cuatro PRS (Figura 1 complementaria). Se encontró que un mayor riesgo genético en forma de PRS continuo se asocia con un mayor riesgo agudo de complicación CVE por COVID-19, con un aumento de HR por desviación estándar igual a 1,52 (1,44 a 1,60) para FA, 1,57 (1,46 a 1,69) para CAD, y 1,33 (1,18 a 1,50) para TEV y 1,27 (1,05 a 1,55) para ISS (Tabla 2). Es probable que estas asociaciones sean lineales, con todos los valores de P para el término lineal <0,001 y para el término no lineal >0,05 (Figura complementaria 1). Es importante destacar que se observaron asociaciones de PRS similares en individuos infectados con las variantes pre-Omicron u Omicron (Tabla 2).

La asociación positiva entre cada PRS y su complicación relevante de COVID-19 se mantuvo en los diferentes subgrupos de interés clínico, a pesar de la variación en los riesgos iniciales y los tamaños del efecto. (Figura 2). Por ejemplo, la TI de FA fue de 85,25 por 1.000 personas-año entre los participantes con COVID-19 de 65 años o más, más de 8 veces mayor que la de los menores de 65 años (TI: 10,84 por 1.000 personas-año), pero la FC fue casi la misma para ambos grupos. Además, es notable que la asociación de PRS fue más pronunciada entre los usuarios recientes de antitrombóticos que entre los no usuarios (1,92 frente a 1,36 para FA, interacción P < 0,01 y 2,18 frente a 1,29 para CAD, interacción P < 0,01), aunque , como se esperaba, tenían riesgos de fondo mucho mayores (IR: 241,01 para FA y 171,47 para CAD por 1.000 personas-año) en comparación con los no usuarios (IR: 29,74 y 8,96 respectivamente). Es importante destacar que el riesgo genético persistió para las cuatro complicaciones CVE entre las personas completamente vacunadas que experimentaron una infección irruptiva por COVID-19.

El modelo de Cox incluyó covariables de edad, sexo, nivel educativo, índice de privaciones múltiples, etnia, lote de genotipado y los primeros diez componentes genéticos principales, además de una puntuación de riesgo poligénico y un término de interacción multiplicativa de la puntuación de riesgo poligénico con el variable de estratificación de interés. Cada barra de error se presenta como un intervalo de confianza del 95% inferior y superior y no se realiza ninguna corrección estadística para comparaciones múltiples entre subgrupos.

En comparación con aquellos con un estilo de vida menos saludable, los pacientes con COVID-19 que adhirieron a hábitos más saludables antes de la infección tuvieron un riesgo significativamente menor de complicaciones de ECV, con un HR de HLS continuo para FA correspondiente a 0,89 (IC del 95 %: 0,86 a 0,93). para CAD de 0,87 (IC del 95 %: 0,82 a 0,91), para TEV de 0,88 (IC del 95 %: 0,80 a 0,96) y para ISS de 0,86 (IC del 95 %: 0,75 a 0,99) dentro de los 90 días posteriores a la infección (Tabla 2). Las curvas de Kaplan-Meier en la Fig. 1 muestran que los pacientes con un estilo de vida favorable tuvieron incidencias acumuladas reducidas en comparación con aquellos con un estilo de vida moderado o desfavorable, resultando en un HR ajustado de 0,77 (0,64 a 0,92) y 0,66 (0,56 a 0,79) para AF, 0,71 (0,57 a 0,89) y 0,57 (0,45 a 0,71) para CAD, 0,86 (0,56 a 1,31) y 0,65 (0,42 a 1,00) para TEV y 0,56 (0,31 a 1,02) y 0,46 (0,25 a 0,83) para ISS . Las asociaciones protectoras del estilo de vida saludable compuesto con las complicaciones agudas de COVID-19 parecieron atenuarse durante los períodos Omicron que antes de Omicron. Para cada uno de los nueve hábitos de vida saludables individuales, todos se asociaron con riesgos de ECV más bajos o no diferenciales después de COVID-19, excepto el factor de consumo de alcohol: “≤ 4 veces por semana” versus “Diario o casi diario” que fue marginal asociado con un mayor riesgo de CAD, posiblemente debido a un error tipo 1 (falso positivo) bajo las pruebas estadísticas múltiples (9 exposiciones * 4 resultados = 28 comparaciones) (Figura complementaria 2).

Se observó una asociación aditiva considerable entre factores genéticos y de estilo de vida en relación con las complicaciones de FA y EAC después de COVID-19 (Fig. 3). La incidencia acumulada ajustada fue más alta entre las personas que poseían un alto riesgo genético y un estilo de vida desfavorable, mientras que fue más baja para aquellos con un riesgo genético bajo y un estilo de vida favorable. El HR ajustado entre los nueve subgrupos varió de 0,73 (IC del 95%: 0,55 a 0,99) a 0,18 (0,13 a 0,26) para FA y de 0,92 (0,62 a 1,36) a 0,20 (0,13 a 0,33) para CAD. Aunque las estimaciones puntuales parecieron ser aditivas también para los resultados de TEV e ISS, se encontró una significación estadística menos sólida de una asociación conjunta.

El modelo de Cox se ajustó por edad, sexo, nivel educativo, índice de privaciones múltiples, origen étnico, lote de genotipado y los primeros diez componentes genéticos principales y la variable índice de los nueve subgrupos genéticos y de estilo de vida. Cada barra de error se presenta como un intervalo de confianza del 95% inferior y superior y no se realiza ninguna corrección estadística para comparaciones múltiples entre subgrupos.

Los resultados del análisis de sensibilidad fueron consistentes con el análisis primario. Es de destacar que la magnitud de la asociación genética se amplificó para todos los resultados mediante el uso de la PRS mejorada (HR: AF 1,58 [1,40 a 1,77]; CAD 1,68 [1,45 a 1,95]; VTE 1,38 [1,09 a 1,76] e ISS 1,40 [0,91 a 1,76]). 2.15]). No se encontraron cambios notables en los análisis de sensibilidad basados ​​en el incidente o en los diagnósticos relacionados con la admisión al hospital en términos de exposición tanto genética como de estilo de vida. El análisis de resultados del control negativo encontró que el riesgo de diabetes posterior a COVID-19 no se asoció con un aumento de ninguna de las cuatro PRS de CVE. (Tabla complementaria 5)

Este gran estudio de cohorte poblacional encontró que un mayor riesgo genético basado en la PRS se asociaba linealmente con una mayor incidencia de complicaciones agudas de ECV post-COVID-19. Los pacientes con COVID-19 con el 20% superior de PRS tenían un exceso de riesgo de FA, EAC, TEV e ISS de 3,4 veces, 3,3 veces, 2,1 veces y 2,6 veces, respectivamente, en comparación con aquellos con el 20% más bajo de PRS. PRS. La predisposición genética identificada fue persistente en subgrupos de participantes que ya tenían un riesgo muy alto de ECV y estaban recibiendo terapia antitrombótica antes de la infección y en aquellos con una infección irruptiva después de la vacunación completa (2 dosis). Más importante aún, las asociaciones consistentes se encontraron durante el período de circulación de variantes de Omicron.

También demostramos que un estilo de vida saludable compuesto favorable versus desfavorable se asoció con un 34%, 43%, 35% y 54% menos riesgo de complicaciones de FA, CAD, VTE y ISS después de la infección. Además, observamos una asociación aditiva entre la predisposición genética y los determinantes del estilo de vida con respecto a los resultados de CVE post-COVID-19. Esta asociación fue particularmente pronunciada para la FA y la CAD, mientras que fue menos sustancial para los eventos trombóticos de TEV y ISS.

Nuestro estudio investiga los determinantes genéticos del CVE relacionado con COVID-19. Se diferencia de estudios anteriores de PRS para enfermedades cardiovasculares de aparición en adultos15,16,17,18 en que nos dirigimos a personas con COVID-19 en lugar de a la población sana general y evaluamos el riesgo de ECV aguda desencadenada por SARS-CoV-2 en lugar de el riesgo de enfermedad crónica (≥10 años) o de por vida. Las asociaciones (HR por aumento de un DE) encontradas en estudios anteriores fueron 2,33 para FA16, 1,86 para CAD16, 1,26 para ISS19 y 1,27 para VTE18, en comparación con 1,52 para FA, 1,57 para CAD, 1,27 para ISS y 1,33 para VTE encontradas. aquí. Nuestras asociaciones observadas demuestran que las variaciones genéticas del huésped contribuyen de manera importante al desarrollo de ECV después de la infección y resaltan las interconexiones genéticas subyacentes entre las complicaciones cardiovasculares crónicas y posteriores a COVID-19. Sin embargo, la magnitud de la asociación genética se redujo para algunos subtipos de CVE, lo que sugiere que pueden estar involucrados mecanismos patogénicos distintivos2,20, como el virus que media directamente la lesión cardíaca al ingresar a los cardiomiocitos21,22. Es importante destacar que las variaciones poligénicas del TEV se conservaron en gran medida para predecir el TEV relacionado con la COVID-19, lo que se hace eco de nuestros hallazgos anteriores de que la variación monogénica, como la mutación del factor V Leiden, también predisponía a las complicaciones del TEV post-COVID-196.

Aún no se comprende bien el papel de la genética en las representaciones multisistémicas de la COVID-19. Aunque se realizaron muchos estudios grandes de asociación de todo el genoma para COVID-19, la mayoría se centró en los trastornos respiratorios críticos o la gravedad de las enfermedades inducidas por el SARS-COV-223,24. Aprovechamos PRS bien desarrollados y hemos demostrado que las variaciones poligénicas humanas afectan las manifestaciones de CVE después de COVID-19. También falta evidencia de los posibles efectos beneficiosos de los estilos de vida saludables para reducir la carga de enfermedades cardiovasculares en la COVID-19. Aunque muchos estudios han informado que los factores del estilo de vida afectaban las afecciones cardiovasculares crónicas independientemente de los antecedentes genéticos de los individuos antes de la pandemia15,17, poco se sabe si esto sigue siendo así en las complicaciones cardiovasculares de la COVID-19. Algunos estudios han observado menores riesgos de sufrir COVID-19 grave entre las personas que adoptan comportamientos más favorables25,26. Sin embargo, estos estudios se concentraron en resultados generales de utilización de la salud, como ingresos hospitalarios o en UCI, lo que limita la especificidad de las asociaciones observadas para CVE. Más allá de los resultados clínicamente relevantes, un estudio reciente de 1981 mujeres encontró que el estilo de vida saludable antes de la infección también se asociaba con un riesgo sustancialmente menor de afecciones post-COVID-19 autoinformadas, conocidas como COVID prolongada27.

Nuestros hallazgos tienen implicaciones para las respuestas clínicas y la preparación de la salud pública contra la actual pandemia de COVID-19. A nivel individual, en comparación con los factores de riesgo generales conocidos, como las características demográficas (p. ej., edad y sexo) y los factores de riesgo clínicos (p. ej., obesidad e hipertensión), los factores genéticos podrían informar opciones de tratamiento más personalizadas para prevenir complicaciones específicas de la COVID-19. Por ejemplo, las PRS específicas de la enfermedad podrían ayudar a los médicos a identificar pacientes con alto riesgo genético de trombosis arterial que se beneficiarían de los inhibidores plaquetarios o identificar a aquellos con alto riesgo genético de trombosis venosa como TEV y priorizarlos para la terapia de supresión en cascada de la coagulación3,28. Estas PRS específicas no se pueden lograr utilizando únicamente factores clínicos tradicionales, como la edad, ya que se asociaron tanto con un alto riesgo de TEV como con altos eventos adversos relacionados con la terapia farmacéutica, como los antitrombóticos.

Durante los últimos 10 a 15 años, el interés, los esfuerzos y las controversias globales han rodeado la utilidad clínica de las PRS para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares no transmisibles, como la predicción del riesgo a 10 años en la población general9,11,29. El potencial de un PRS podría magnificarse en pacientes con COVID-19, ya que tienen un riesgo sustancialmente mayor de ECV, particularmente durante la enfermedad inicial. Si se calculara una PRS para todas las personas al nacer y se mantuviera como parte de sus registros de salud30, podría haberse utilizado tan fácilmente como los determinantes demográficos como la edad y el sexo para perfeccionar los enfoques existentes para definir los subgrupos que son particularmente vulnerables a la COVID-19, posiblemente proporcionando asesoramiento sobre blindaje más oportuno y personalizado. Incluso una mejora pequeña o modesta en la precisión de la estratificación podría llevar a que una población considerable cambie su categoría de vulnerabilidad al COVID-19.

Aunque el riesgo genético de ECV post-COVID-19 se hereda, nuestro estudio demostró que los comportamientos saludables adquiridos podrían compensar este riesgo. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. actualizó sus directrices en 2022 y recomendó asesoramiento conductual para la prevención de enfermedades cardiovasculares para todos los adultos mayores de 18 años12,14. Nuestros datos respaldan esta recomendación al mostrar que un estilo de vida más saludable en la población también puede aliviar la carga inmediata de ECV después de COVID-19, independientemente del riesgo genético. En particular, un estilo de vida saludable contribuye a mantener una mejor coagulabilidad sanguínea y hemostasia, reduce el daño oxidativo, aumenta el flujo sanguíneo y es responsable de los efectos antiinflamatorios, todos estos mecanismos podrían subyacer al menor riesgo de complicaciones cardiovasculares del COVID-1931. Sin embargo, es probable que los individuos alcancen este efecto beneficioso durante años y nuestros hallazgos no deben interpretarse como un cambio de comportamiento en el momento de la infección aguda.

Nuestro estudio se benefició de una gran cohorte poblacional, genotipado estandarizado, datos genéticos con control de calidad, estimaciones de PRS potenciadas y validadas, mediciones bien definidas de una variedad de factores de estilo de vida, infección por COVID-19 confirmada por PCR y vínculos confiables y completos. a los resultados de las enfermedades cardiovasculares, que en conjunto permiten estos nuevos hallazgos.

Sin embargo, se deben considerar varias limitaciones del estudio. Nuestro PRS se creó inicialmente para cuantificar el riesgo poligénico de cualquier enfermedad cardiovascular de aparición en la edad adulta. Es posible que no refleje la máxima contribución genética posible a las complicaciones cardiovasculares de la COVID-19, especialmente dada la probabilidad de distintos mecanismos patológicos que impliquen eventos cardiovasculares inducidos por el virus. Los estudios futuros de GWAS diseñados explícitamente para CVE relacionados con COVID-19 podrían informar el desarrollo de un PRS personalizado y mejorar el rendimiento predictivo.

Los estudios observacionales que utilizan datos recopilados de forma rutinaria para determinar los resultados de la enfermedad pueden registrar sobrediagnósticos para los pacientes con COVID-19. Los registros del ICD de algunos eventos clínicos, como hipertensión o diabetes, inmediatamente después de la infección por COVID-19 podrían ser registros duplicados de condiciones históricas en lugar de un estado de enfermedad nueva o activada. Sin embargo, todos los subtipos de enfermedades cardiovasculares, excepto la EAC, utilizados como resultados en este estudio parecieron ser temporales y potencialmente mortales. Es poco probable que se codifiquen sin justificación en la práctica clínica real. Nuestros análisis de sensibilidad utilizando únicamente CVE específicos de incidentes o ingresos hospitalarios también produjeron hallazgos consistentes con el análisis principal, lo que excluye esta preocupación.

Demostrar significación estadística no garantiza que la PRS sea capaz de proporcionar información predictiva adicional sobre los factores clínicos existentes basados ​​únicamente en modelos cardiovasculares, ya que estudios previos frecuentemente han encontrado poca concordancia entre la asociación estadística y el rendimiento predictivo32,33. Se necesita urgentemente más investigación sobre modelos para llenar este vacío de evidencia en los contextos de COVID-19.

Utilizamos datos de comportamiento de estilo de vida recopilados hace 10 años como sustituto de los hábitos de estilo de vida actuales en el momento de la infección, que probablemente estén sujetos a clasificación errónea y pueden haber sesgado cualquier asociación genuina hacia lo nulo. Es tranquilizador que todos los participantes en el momento del reclutamiento eran adultos de mediana edad o mayores cuyos hábitos de vida deberían haber estado bien establecidos, lo que sugiere que es probable que sus hábitos se hayan mantenido constantes a lo largo de los años entre el reclutamiento y la infección.

Los participantes en el Biobanco del Reino Unido representan una población generalmente más saludable que la población general del Reino Unido y son en su mayoría de ascendencia europea, lo que puede limitar la generalización de nuestros hallazgos más allá de esta población.

La predisposición genética de los individuos, en forma de PRS, se asoció con riesgos a corto plazo de complicaciones de CAD, FA, VTE e ISS después de COVID-19. Sin embargo, estas complicaciones posteriores a la COVID-19 fueron sustancialmente menores entre quienes anteriormente llevaban un estilo de vida saludable, independientemente de su riesgo genético. En general, nuestros hallazgos demuestran el papel de la genética del huésped en la determinación de los eventos cardiovasculares desencadenados por la COVID-19 y sugieren que intensificar las intervenciones en estilos de vida saludables en la población puede ayudar a aliviar la elevada carga cardiovascular.

UK Biobank es una cohorte prospectiva a gran escala basada en la población de más de 500.000 personas de entre 40 y 69 años en el momento del reclutamiento entre 2006 y 2010 de todo el Reino Unido34. Se recopiló información detallada sobre el estilo de vida a través de cuestionarios en 22 centros de evaluación. Affymetrix realizó llamadas de genotipo basadas en dos matrices diseñadas específicamente estrechamente relacionadas (UK BiLEVE Axiom y UK Biobank Axiom) para todos los participantes35. Los resultados de las enfermedades de seguimiento se identificaron mediante la vinculación con varios registros médicos electrónicos, que abarcan registros nacionales de atención primaria y secundaria, enfermedades y mortalidad36. La confiabilidad, precisión e integridad de la captura de condiciones médicas utilizando este enfoque de vinculación han sido validadas en estudios previos37,38. Para permitir una investigación urgente sobre COVID-19, recientemente se han vinculado datos adicionales del Sistema de Vigilancia de Segunda Generación de Public Health England a todos los participantes del Biobanco del Reino Unido con un algoritmo personalizado para determinar los casos de infección por SARS-CoV-239. Esta información incluye fechas de las muestras tomadas y entornos de atención médica de las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

En este estudio, inscribimos a una cohorte de participantes de Inglaterra que sobrevivieron el 1 de marzo de 2020 y tuvieron un resultado positivo en la prueba de PCR entre el 1 de marzo de 2020 y el 30 de septiembre de 2022. Se definió cualquier nueva infección que ocurriera después del 1 de diciembre de 2021. como variantes de Omicron. Se excluyeron los participantes a los que les faltaba información sobre las exposiciones del estudio y las covariables de interés al inicio del estudio. Todos los participantes en este estudio dieron su consentimiento informado por escrito en el reclutamiento de la cohorte del UKBB. Este estudio recibió la aprobación ética del Comité Asesor de Ética (EAC) de la UKBB bajo la solicitud 65397.

En mayo de 2022, el Biobanco del Reino Unido publicó una lista de puntuaciones de riesgo poligénico para 28 enfermedades, lo que demuestra su capacidad predictiva para superar el PRS40 publicado actualmente. Se desarrollaron y validaron por separado dos tipos de PRS, estándar y mejorado. Para evitar el riesgo de sobreajuste, la puntuación estándar se desarrolló basándose únicamente en poblaciones que no pertenecen al Biobanco del Reino Unido y se calculó para todos los individuos del Biobanco del Reino Unido. Por el contrario, el modelo de puntuación mejorada se desarrolló en una proporción de participantes del Biobanco del Reino Unido y luego se calculó para los restantes41. En este estudio, utilizamos la PRS estándar de enfermedad de las arterias coronarias (EAC), fibrilación auricular (FA), enfermedad tromboembólica venosa (TEV) y accidente cerebrovascular isquémico (ISS) en el análisis primario y la PRS mejorada en los análisis de sensibilidad. La PRS continua también se dicotomizó en tres categorías de riesgo, incluido el riesgo genético alto (quintil quintil), el riesgo genético intermedio (quintiles 2 al 4) y el riesgo genético bajo (quintil 1) para permitir una interpretación intuitiva y alinearse con estudios previos17,42 .

Generamos una puntuación compuesta de estilo de vida saludable (HLS) combinando nueve componentes del estilo de vida43, que consisten en tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, tiempo frente a televisión, duración del sueño, ingesta de frutas y verduras, ingesta de pescado azul, ingesta de carne roja. y la ingesta de carne procesada. A cada hábito de vida se le asignó 1 punto si se consideraba saludable y 0 punto si se consideraba no saludable. Por ejemplo, los participantes con "consumo de alcohol a diario o casi a diario" obtuvieron una puntuación de 0, mientras que los participantes con "consumo de alcohol ≤ 4 veces por semana" obtuvieron una puntuación de 1 para el elemento de consumo de alcohol. Sumamos una puntuación total de los nueve factores del estilo de vida y clasificamos manualmente a las personas en tres categorías de estilo de vida según su HLS: desfavorable (0 a 4), moderada (5 a 6) y favorable (7 a 9). Se proporcionan más detalles sobre la definición de cada hábito de estilo de vida en Métodos complementarios.

Entre los participantes con COVID-19, definimos la primera infección como la fecha índice y realizamos un seguimiento durante 90 días. Estudiamos cuatro ECV principales (FA, CAD, ISS y VTE) que se informaron con frecuencia como complicaciones cardiovasculares relacionadas con COVID-19, mediante su vinculación con los datos de admisiones hospitalarias. Los códigos de la Décima Revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) se utilizaron para capturar los resultados clínicos y se presentan en Métodos complementarios. Estos códigos ICD-10 fueron los mismos que los utilizados inicialmente para el desarrollo de PRS para minimizar el impacto de la variación en los fenotipos de enfermedades entre nuestros estudios y los anteriores41. Los datos de este estudio fueron censurados el 30 de septiembre de 2022.

Utilizamos el modelo de riesgo proporcional (PH) de Cox para evaluar las asociaciones entre cada PRS para CVE y su correspondiente complicación posterior a COVID-19. Los supuestos de PH se verificaron con base en los residuos de Schoenfeld y se cumplieron. El índice de riesgo (HR) y el intervalo de confianza (IC) del 95 % para la PRS continua (por cada aumento de 1 desviación estándar [SD]) se estimaron ajustando por edad, sexo y nivel de educación (asignado al estándar internacional para la clasificación de la educación, véase Métodos complementarios), índice de privaciones múltiples (IMD, una medida resumida continua de privaciones utilizada en Inglaterra que contiene delincuencia, educación, empleo, salud, vivienda, ingresos y entorno de vida)31, origen étnico, lote de genotipado y los primeros diez principales. componentes de la ascendencia genética. Para evitar un sobreajuste, no ajustamos las condiciones CVE previas que probablemente estén en la vía mediadora (meditadores) para las asociaciones de genética y estilo de vida con complicaciones CVE posteriores a COVID-19).

Calculamos la asociación PRS-CVE entre subgrupos de particular relevancia clínica, incluida la edad (≥65 años o <65 años), sexo (femenino o masculino), índice de masa corporal (≥30 o <30), origen étnico (blanco u otro grupo étnico). grupos), medicación antitrombótica reciente (sí o no), entorno para una prueba PRC positiva (paciente hospitalizado o ambulatorio/comunitario) y tipo de infección por SARS-COV-2 (infección irruptiva después de la vacunación con dos dosis o infección no irruptiva con una sola dosis). dosis o ninguna vacunación). Se probaron las interacciones multiplicativas entre la PRS continua y las variables de estratificación y se informaron los valores de P. Se utilizaron splines cúbicos restringidos para examinar posibles asociaciones no lineales para el PRS44 continuo. El riesgo genético categórico se analizó por separado y las curvas de supervivencia de los pacientes con COVID-19 en cada subgrupo se representaron mediante el método de Kaplan-Meier. Repetimos el análisis de asociación para la puntuación del estilo de vida en todos los participantes con COVID-19 y en diferentes subgrupos genéticos, con el mismo modelo de regresión de Cox, ajustando por edad, sexo, educación, índice de privaciones múltiples y origen étnico. Finalmente, se modeló un efecto conjunto entre los factores categóricos genéticos y compuestos de estilo de vida para sus asociaciones con las complicaciones post-COVID-19.

Se realizaron varios análisis de sensibilidad personalizados para probar la solidez de los hallazgos principales. Primero, utilizamos el PRS mejorado (en lugar del PRS estándar en el análisis primario) para examinar las asociaciones entre una subcohorte de participantes del Biobanco del Reino Unido cuyos datos PRS mejorados están disponibles (solo para la exposición genética). En segundo lugar, estudiamos las complicaciones incidentes de CVE excluyendo a los participantes con un CVE respectivo ocurrido dentro del año anterior a la infección por COVID-19 (tanto para la exposición genética como para el estilo de vida). En tercer lugar, determinamos los resultados utilizando únicamente los primeros tres diagnósticos de enfermedades que son las principales causas de ingreso hospitalario y probablemente representan casos más críticos (tanto por exposición genética como por estilo de vida). Cuarto, realizamos un experimento de control negativo para la asociación entre PRS y diabetes tipo 2 (solo para la exposición genética). Los experimentos de control negativo se diseñaron para detectar cualquier sesgo espurio relacionado con el diseño del estudio, la construcción de cohortes y el enfoque de modelado.

Los análisis se realizaron utilizando el software R versión 4.1.2. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales sin realizar ajustes para comparaciones múltiples. Un IC del 95% que no contenía unidad se consideró estadísticamente significativo.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los investigadores auténticos pueden solicitar acceso a datos fuente a nivel individual del Biobanco del Reino Unido en http://ukbiobank.ac.uk/register-apply/. Los datos agregados que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el documento y en sus archivos de información complementarios. Los conjuntos de datos generados durante el estudio actual no están disponibles públicamente, pero se pueden obtener del autor correspondiente, siempre que la solicitud se ajuste a las directrices éticas y las normas de privacidad.

El código utilizado para este estudio se ha depositado en un repositorio público de git (https://github.com/xjq8065524/Genetics_lifestyle_COVID_outcomes).

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JQX se financia a través de la beca de posgrado Jardine-Oxford y una beca titular del Fondo Oxford Clarendon. La investigación fue apoyada parcialmente por el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención de Oxford (NIHR). DPA se financia a través de una beca de investigación senior del NIHR (número de subvención SRF-2018-11-ST2-004). Las opiniones expresadas en esta publicación son las del autor (es) y no necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de Salud.

Estos autores contribuyeron igualmente: Junqing Xie, Yuliang Feng.

Centro de Estadística en Medicina y Centro de Investigación Biomédica NIHR de Oxford, NDORMS, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Junqing Xie, Danielle Newby, Albert Prats-Uribe & Daniel Prieto-Alhambra

Centro de Investigación Botnar, Departamento de Ortopedia, Reumatología y Ciencias Musculoesqueléticas de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Yuliang Feng

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, Shenzhen, Guangdong, China

Yuliang Feng

Departamento de Epidemiología de Enfermedades No Transmisibles, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Bang Zheng

Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Qifeng

Unidad de Epidemiología del Consejo de Investigación Médica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Chunxiao Li y Nicholas J. Wareham

Departamento de Enfermedades Infecciosas e Instituto de Investigación del Sida irsiCaixa, Hospital Universitari Germans 13 Trias i Pujol, Cataluña, España

R. Paredes

Centro para la Salud y las Enfermedades Globales, Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, Cleveland, OH, EE. UU.

R. Paredes

Departamento de Informática Médica, Universidad del Centro Médico Erasmus, Rotterdam, Países Bajos

Daniel Prieto-Alhambra

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JQX, YLF y DPA contribuyeron al diseño del estudio. JQX, DN, BZ, QF y CXL participaron en la adquisición, análisis y/o interpretación de los datos. JQX, YLF y APU redactaron el artículo e hicieron importantes contribuciones. NJW, RP y DPA brindaron apoyo técnico o de supervisión para el proyecto.

Correspondencia a Daniel Prieto-Alhambra.

El departamento de DPA ha recibido subvenciones de Amgen, Chiesi-Taylor, Lilly, Janssen, Novartis y UCB Biopharma. Su grupo de investigación ha recibido honorarios de consultoría de Astra Zeneca y UCB Biopharma. Amgen, Astellas, Janssen, Synapse Management Partners y UCB Biopharma han financiado o apoyado programas de formación organizados por el departamento de DPA. Roger Paredes ha participado en consejos asesores de Gilead, MSD, ViiV Healthcare, Theratechnologies y Lilly. Su institución ha recibido apoyo para la investigación de Gilead, MSD y ViiV Healthcare. Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Un archivo de revisión por pares está disponible.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Xie, J., Feng, Y., Newby, D. et al. Riesgo genético, adherencia a un estilo de vida saludable y complicaciones cardiovasculares y tromboembólicas agudas tras la infección por SARS-COV-2. Nat Comuna 14, 4659 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40310-0

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Recibido: 21 de diciembre de 2022

Aceptado: 19 de julio de 2023

Publicado: 03 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40310-0

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