Pequeño estudio, implicaciones sísmicas: explorando la promesa y los desafíos de CAR T en el lupus

Jan 15, 2024

No es frecuente que un solo conjunto de datos tenga el potencial de alterar fundamentalmente el panorama del tratamiento de una enfermedad en reumatología, pero los hallazgos recientes sobre el uso de células T receptoras de antígenos quiméricos en el lupus pueden eventualmente lograr precisamente eso.

El estudio que nos ocupa fue publicado porAndreas Mackensen, MD, Georg Schett, MD(ambos de la Universidad Friedrich Alexander Erlangen-Nürnberg, en Alemania) y colegas de Nature Medicine, e incluyeron a cinco pacientes con lupus, entre ellos cuatro mujeres y un hombre.

"Nuestro razonamiento fue que el lupus eritematoso sistémico es probablemente el mejor ejemplo de una enfermedad autoinmune sistémica mediada por células B", dijo Schett a Healio Rheumatology, explicando cómo surgió que las células T con CAR se utilizaran en este grupo de pacientes en primer lugar. "Además, la alta actividad inflamatoria en el LES y el daño progresivo a los órganos asociado con esta enfermedad la calificaron como la primera indicación para la terapia con células T con CAR".

Los cinco pacientes lograron la remisión del LES, según los criterios DORIS, a los 3 meses de seguimiento.

Este resultado, y el artículo adjunto que siguió en Nature Medicine, causaron conmoción en la comunidad de reumatología.

"El artículo del grupo del Dr. Schett es un informe provocativo de cinco pacientes con LES tratados con terapia CAR T CD19".Anca D. Askanase, MD, MPH,dijo a Healio Rheumatology, director del Centro de Lupus de la Universidad de Columbia y profesor de medicina en la división de reumatología del Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia.

El método “aprovecha el poder” de las células del paciente, según Askanase. Añadió que la tasa de respuesta del 100% en un período tan corto demuestra la posibilidad de que esto realmente podría cambiar las reglas del juego, si los resultados se pueden replicar a mayor escala. “Los síntomas clínicos se resuelven, los anticuerpos desaparecen y estos se mantienen durante años después del tratamiento sin necesidad de ningún medicamento adicional”, afirmó.

Es difícil exagerar la importancia de este hallazgo, segúnAllen P. Anandarajah, MD,profesor del departamento de medicina, alergia/inmunología y reumatología, y catedrático asociado de bienestar en el departamento de medicina del Centro médico de la Universidad de Rochester, en Nueva York.

"Lo que nos gustaría hacer es restablecer el sistema inmunológico", dijo. "Este es el primer estudio que demuestra que podemos hacer esto en el lupus".

Mientras tanto,Shivani Garg, MD, MS,director de las Clínicas de Lupus y Nefritis Lúpica de la Universidad de Wisconsin-Madison, y profesor asistente en la división de reumatología de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin, lo describió como un artículo “muy interesante”.

"El momento es ideal", dijo. "El lupus refractario y la nefritis lúpica podrían aumentar el riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes jóvenes, y existe una enorme necesidad insatisfecha de terapias para los pacientes que fracasan con las terapias actuales".

Sin embargo, después de todo, se trata sólo de un estudio, y además pequeño. Además, el LES es una afección muy complicada con innumerables presentaciones y heterogeneidad tanto del curso de la enfermedad como de la población de pacientes.

Queda mucho trabajo por hacer para comprender los resultados del estudio actual y avanzar hacia la siguiente ronda de ensayos. Además, puede ser útil recordar experiencias previas con células T con CAR en el espacio de hematología/oncología para obtener pistas sobre qué tipo de resultados de seguridad y eficacia podrían esperarse en reumatología.

Debido a que es solo un conjunto de datos, los expertos han colocado los hallazgos de Mackensen, Schett y sus colegas bajo un microscopio en busca de pistas para el diseño y los hallazgos de futuros ensayos clínicos.

La mediana de edad de los participantes en el estudio fue de 22 años (rango, 6). Demostraron una duración de la enfermedad de 4 años (rango, 8) y una puntuación mediana del índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI) de 16 (rango, 8). Además, los pacientes eran refractarios a múltiples fármacos inmunosupresores.

"Todavía es bastante pronto para extrapolar los hallazgos de este estudio por varias razones".Emily Littlejohn, DO, Maestría en Salud Pública, del departamento de enfermedades reumatológicas e inmunológicas de la Clínica Cleveland, dijo en una entrevista. "Los pacientes de este estudio eran pacientes jóvenes con enfermedades multiorgánicas, incluida nefritis lúpica, y todos tenían serologías de lupus positivas con puntuaciones SLEDAI altas".

Según los investigadores, los protocolos del estudio exigían que las células T autólogas de pacientes con LES se transdujeran con un vector lentiviral anti-CD19 CAR. Se expandieron y reinfundieron a una dosis de 1 × 106 células CAR T por kilogramo de peso corporal luego de la linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida.

Las células "se expandieron in vivo", escribieron los investigadores. Cuando se agotaron las células B, los síntomas clínicos mejoraron, mientras que se observaron parámetros de laboratorio como anticuerpos anti-ADN de doble hebra.

Otros resultados de eficacia mostraron que la mediana de la puntuación SLEDAI después de 3 meses fue 0 (rango, 2).

Además, los investigadores observaron una remisión sin fármacos durante 8 meses (rango, 12) después de la administración de células T con CAR. Esta remisión persistió durante una media de 110 días (desviación estándar ±32), incluso después de que reaparecieran las células B. Cuando estas células reaparecieron, fueron ingenuas y "mostraron receptores de células B sin cambio de clase", escribieron los investigadores.

A pesar de los resultados en gran medida positivos, una pregunta persistente sobre el estudio se refiere a la persistencia de la intervención.

"Aún se necesitan datos a largo plazo para ver si estos pacientes permanecen en remisión y controlar cualquier otro efecto secundario", dijo Littlejohn.

Además, aunque Garg se siente alentada por los resultados, destacó el pequeño tamaño de la muestra y la corta duración del seguimiento.

"En general, este estudio abre la puerta a ensayos clínicos más amplios para examinar la eficacia de la terapia con células T con CAR y su seguridad en el tratamiento del lupus refractario, en particular la nefritis lúpica refractaria, que es la necesidad del momento", dijo. "Además, se necesitan estudios para identificar los subconjuntos de población con lupus que se beneficiarán más de esta terapia".

Éste parece ser el consenso entre los expertos en la materia.

"Hasta que tengamos más datos, es difícil aplicar estos resultados a otros tipos de pacientes con lupus sistémico", dijo Littlejohn.

Por supuesto, más datos pueden ofrecer más información sobre la eficacia de esta intervención. Sin embargo, las preguntas más importantes se refieren a la seguridad.

"Teniendo en cuenta lo que sabemos hasta este momento, es difícil decir qué pacientes con lupus serán buenos candidatos para la terapia con células T con CAR porque, en este momento, el régimen farmacológico es muy tóxico", dijo Anandarajah.

Según los datos de seguridad del estudio Mackensen, los cinco pacientes demostraron un síndrome de liberación de citocinas "leve" después del tratamiento.

"Los hallazgos de este estudio piloto son intrigantes ya que muestran una reducción clínica de la proteinuria en pacientes con lupus refractario y efectos secundarios generales leves del síndrome de liberación de citocinas de la terapia con células T con CAR", dijo Garg.

Dicho esto, podría haber sido mucho peor.

"El síndrome de liberación grave de citocinas u otros efectos secundarios graves de la terapia con células T con CAR observados en trastornos hematológicos no se observaron en el lupus en este estudio, lo cual fue tranquilizador", añadió Garg.

Después de haber visto el estudio de cerca, Schett también se siente alentado por la falta de síndrome de liberación de citoquinas grave y otros eventos adversos.

"Éstas son las preocupaciones clave del tratamiento con células T con CAR", dijo. "Por el momento, la tolerabilidad de la terapia con células T con CAR en enfermedades autoinmunes parece ser buena".

Sin embargo, para otros expertos, persisten preocupaciones adicionales. Según Anandarajah, el riesgo de agotamiento de las células CD20 asociado con la inmunización es el posible evento adverso "más preocupante" en estudios futuros.

"Sin embargo, esto no pareció ser un problema en los cinco pacientes del estudio del Dr. Schett", dijo. "Además, algunos de los otros efectos tóxicos que vimos en hematología y oncología tampoco se observaron en esos pacientes con lupus".

El riesgo de infección es otro de esos “efectos tóxicos” que mencionó Anandarajah.

En un artículo publicado en Expert Review in Anti-Infective Therapy, Dizman y sus colegas realizaron una revisión sistemática de 3591 pacientes a partir de 45 conjuntos de datos que exploraron la terapia de células T con CAR en neoplasias malignas de células B y mieloma múltiple en recaída o refractarias. La tasa de infección general fue del 33,8%, mientras que se notificaron infecciones graves en el 16,2% de los pacientes. La tasa de mortalidad atribuible combinada asociada con estas infecciones fue del 1,8%.

Anandarajah instó a la comunidad investigadora a tener en cuenta estas tasas de infección al investigar el enfoque en pacientes con lupus.

“Tal vez en el futuro podamos encontrar un formato menos peligroso para suprimir el sistema inmunológico”, dijo.

Este estudio es sólo uno de muchos que los investigadores del lupus pueden utilizar para guiar los protocolos de seguridad para las células T con CAR en el futuro. Una mirada más cercana a ese cuerpo de investigación puede resultar útil en la discusión actual.

Las experiencias de hematología y oncología con las células T con CAR son innumerables e incluyen una amplia variedad de resultados adversos.

"En oncología, la terapia con células T con CAR evolucionó rápidamente y ahora es el estándar de atención", dijo Schett. "Podemos seguir este camino si queremos, si los resultados de este tratamiento siguen siendo excelentes".

Schett señaló que la terapia con células T con CAR en oncología también comenzó con casos recurrentes y resistentes.

"Pero luego se trasladó a pacientes de alto riesgo como una intervención temprana, que podría preverse también en enfermedades autoinmunes", dijo, señalando que los pacientes con LES, así como con nefritis grave, esclerosis sistémica que progresa rápidamente y miositis asociada a MDA5, todos pueden ser candidatos.

Mientras los investigadores luchan con la población óptima de pacientes, es necesario comprender algunos de los otros eventos reportados en la experiencia de hematología/oncología. Esto incluye resultados neurológicos.

En un artículo publicado en Immunotherapy, Gajra y sus colegas se propusieron caracterizar los eventos adversos neurológicos asociados con la terapia con células T con CAR en una cohorte de pacientes con linfomas de células B grandes refractarios o recidivantes. El análisis incluyó 804 eventos adversos en pacientes tratados con axicabtagene ciloleucel (axi-cel) y tisagenlecleucel (tisa-cel). Los resultados mostraron que el 67% de los pacientes del grupo de axi-cel y el 26% de los del grupo de tisa-cel experimentaron eventos adversos neurológicos. Es importante destacar que los eventos neurológicos también conllevaron asociaciones con tener 65 años o más y la hospitalización, según los hallazgos.

Schett enfatizó que, además del síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de neurotoxicidad mediada por células efectoras inmunitarias es la "preocupación clave" de la terapia con células T con CAR. Sin embargo, añadió que estas complicaciones neurológicas no se observaron en la cohorte de lupus.

Dicho esto, puede haber ayuda para gestionar estos resultados. En un documento de directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica publicado en el Journal of Clinical Oncology, Santomasso y sus colegas tenían como objetivo "aumentar la conciencia, delinear estrategias y ofrecer orientación" en el manejo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (iraE) asociados con la terapia con células T con CAR. .

La variedad de resultados cubiertos en el documento incluye no solo el síndrome de liberación de citoquinas y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes, sino también aplasia de células B, citopenias e infecciones.

Se recomienda que los médicos utilicen “cuidados de apoyo” para muchos de estos pacientes. Sin embargo, para el síndrome de liberación de citoquinas se recomienda tocilizumab (Actemra, Genentech) con o sin esteroides. Además, también se pueden utilizar cuidados de apoyo y corticosteroides en pacientes con síndrome de neurotoxicidad.

"El hecho de que se pueda suspender toda la medicación inmunosupresora después de la terapia con células T con CAR es importante para la seguridad a largo plazo, ya que el riesgo de infección puede ser sustancialmente menor a largo plazo", dijo Schett.

Teniendo esto en cuenta, Anandarajah ofreció un punto de partida para el futuro.

"Es por eso que necesitamos realizar estudios mucho más amplios, para determinar si podemos utilizar esta intervención de manera segura en otros pacientes con lupus", dijo.

"El desarrollo de fármacos continuará como de costumbre", afirmó Askanase. "Es necesario realizar estudios de fase 1, 2 y 3 para garantizar la aprobación de la FDA".

Esto ya está sucediendo. Kyverna Therapeutics anunció recientemente que ha comenzado la inscripción para un ensayo de fase 1 de su terapia de células T con CAR anti-CD19 KYV-101 para pacientes con nefritis lúpica. En junio, la compañía declaró que la FDA había otorgado la designación de vía rápida para KYV-101.

Esa noticia siguió a CABA-201 de Cabaletta Bio, otra terapia en investigación de células T CD19-CAR para el LES y la nefritis lúpica, que también recibió la designación de vía rápida de la FDA. Según la empresa, Cabaletta Bio ha recibido aprobación para iniciar un ensayo de fase 1/2 que investiga la terapia en pacientes con LES y nefritis lúpica. El ensayo abierto incluirá dos cohortes paralelas de seis pacientes cada una. Una cohorte incluirá pacientes con LES sin afectación renal y la segunda incluirá pacientes con LES con nefritis lúpica activa.

Aunque está entusiasmada con el potencial de estos y otros ensayos futuros, Askanase enfatizó que los desafíos específicos tanto del lupus como de la intervención de células T con CAR deberían inducir a la comunidad de investigación a ser cautelosos.

"Estos pueden ser diferentes de los ensayos a los que estamos acostumbrados en el LES debido a la naturaleza muy diferente de estas terapias", dijo. "Si realmente la eficacia es la que esperamos, una vez que definamos la población adecuada de pacientes con lupus, deberíamos poder proporcionar respuestas rápidamente".

Los investigadores están trabajando en estas respuestas.

En un artículo publicado en el Journal of Allergy and Clinical Immunology, Doglio y sus colegas ofrecieron una hoja de ruta para la investigación en curso de las células CAR T en el lupus.

"El autotrasplante de células madre hematopoyéticas ya ha proporcionado la prueba de concepto de que el inmunodepleción puede conducir a remisiones duraderas sin tratamiento, aunque con una toxicidad significativa relacionada con el tratamiento", escribieron. "En el futuro, las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico, por ejemplo, el receptor T de antígeno quimérico CD19, pueden proporcionar una reducción del linfocito más eficaz y con menos toxicidad que el autotrasplante de células madre hematopoyéticas".

Otro enfoque consiste en mejorar el sistema inmunológico "explotando las capacidades supresoras de las células T reguladoras", según Doglio y sus colegas.

"Se han desarrollado diferentes enfoques en esta área, desde células T reguladoras policlonales hasta células T reguladoras genéticamente modificadas", escribieron.

Es probable que se realicen estos estudios. Sin embargo, la pregunta principal, según Garg, es quién se beneficiará más.

"Existe la necesidad de terapias o tratamientos para los pacientes con lupus refractario, en particular con nefritis lúpica", dijo. "Este estudio inicial sienta las bases para estudios más amplios que probarán la eficacia y seguridad de la terapia con células T con CAR en pacientes con lupus refractario y nefritis lúpica".

Garg también destacó la importancia de realizar estudios mucho más amplios con tiempos de seguimiento más prolongados.

"Además, se necesitan datos sobre el curso de la enfermedad después de la repoblación celular después de la terapia inicial durante más de tres meses de seguimiento, para guiar el uso clínico de esta terapia en entornos de rutina", dijo.

Al profundizar en el posible impacto entre los pacientes con nefritis lúpica, Garg argumentó que el cambio en los niveles de proteinuria informado en el estudio de Mackensen sugiere que estos pacientes pueden beneficiarse.

"Sin embargo, un hallazgo clave a tener en cuenta es que la terapia con células T con CAR se dirigió contra los blastos plasmáticos y no contra las células plasmáticas de larga vida, que son CD19", dijo. "Por lo tanto, se necesitan más estudios para identificar la población que se beneficiará más de esta terapia y si se requerirán pruebas adicionales para identificar esos grupos".

También está la cuestión de si estos estudios sobre la terapia con células T con CAR podrían, posiblemente, algún día, conducir a una cura para el lupus.

"Es posible que la terapia CAR-T cure el lupus", dijo Askanase. “Sin embargo, esta terapia no es para todos: los pacientes del artículo de Schett tenían lupus potencialmente mortal. Debido a la heterogeneidad del lupus, es posible que algunos pacientes no se beneficien de él, y tendremos que trabajar para comprender completamente la seguridad y eficacia del CAR T en pacientes con lupus.

"Varias empresas de biotecnología han recibido autorización para continuar con el desarrollo de productos CAR-T, y nosotros y otros estamos totalmente comprometidos a hacer nuestra parte como investigadores en estos estudios para llevar estos productos a los pacientes con lupus", añadió.

Lo que se sabe hasta ahora es que los investigadores del grupo de Mackensen y Schett concluyeron que un enfoque de células T con CAR es "factible, tolerable y muy eficaz en el LES".

Sin embargo, quizás la pregunta más importante es si la terapia con células T con CAR puede convertirse en última instancia en un estándar de atención en el contexto del lupus. Al respecto, Schett se muestra optimista.

"Veo un momento en el que este será el estándar, ya que ya se ha alcanzado en el tratamiento del linfoma y la leucemia", afirmó. “No veo ninguna razón por la que el LES y otras enfermedades autoinmunes sistémicas deban ser diferentes. Estas enfermedades cambian permanentemente la vida de los pacientes y en ocasiones provocan la muerte. Si tenemos una herramienta que los cure de su enfermedad, como vemos en el cáncer, deberíamos desarrollarla y utilizarla”.